Perinatoloji Dergisi 2001; 9(3): 256-260

Yenidoğan Uzamış Sarılığına Yaklaşım

Özet SAYDAM

Bu yazının amacı yenidoğan sarılığının son yıllarda değişen seyrine dikkat çekmektir. Yenidoğan sağlığını daha iyi koruyabilmek amacı ile sezeryan endikasyonu %5'den %25'lere kadar yükselmiş olmasına karşın serebral palsy görülme sıklığında (1-2/1000) değişiklik olmamıştır. Yenidoğan sarılığı dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir sorundur. Bu yazı batı ülkelerinde "SARI ALARM" başlığı altında yürütülmekte olan çalışmalara çağrı amacı ile yazılmıştır.

Yenidoğan sarılıklarında 1970'li yıllarda Rh uygunsuzluğuna bağlı hemolitik hastalık ön planda iken, Rh eradikasyonu ile bu problem oldukça kontrol altına alınabilmiştir. 1980'li yıllarda genelde %6 civarında olan yenidoğan sarılığı görülme sıklığı %20-25'lere ulşmış, fizyolojik sınır %12 mg bilirübin düzeyine çekilmiştir. Hayatın ilk haftasında %50 gibi yüksek oranda görülen sarılık 1990'lı yıllarda 1-2 ay gibi uzun seyir göstermeye başlamıştır. Hastaneden 1-3 günde düşük bilirübin düzeyleri ile taburcu edilen bebeklerin kernikterus beyin hasarı tablosu ile geri geldiğinin gözlenmesi hekimleri konu üzerinde detaylı araştırmaya yönlendirmiştir. Bu hassasiyetin sonucu olarak İngiltere'de çocuk karaciğer hastalıkları vakfı ve sağlık departmanı tarafından "SARI ALARM" başlığı altında araştırmalar başlatılmıştır [#1], [#2], [#3], [#4].

Ülkemizde de yenidoğan sarılıklarının dikkat çekici boyutlarda olduğu bilinen bir gerçektir. Yeni doğan bebekler hastaneden genelde bir günde taburcu edilmekte ve bir dahaki kontrolleri bir ay sonra yapılmaktadır. Bu süre içerisinde gelişen sarılığın değerlendirilmesi ailenin ilgi ve bilgi derecesine bağlıdır. Halkın yeni doğan bebeklerde görülen sarılığı doğal karşıladığını, sarı giysi, sarı örtü, sarı tülbent gibi yöntemlerden fayda umduğunu dikkate alırsak, yenidoğanın karşı karşıya bulunduğu tehlikenin büyüklüğünü anlamak kolay olacaktır.

Anne sütü alan yenidoğanlarda görülen sarılığın, mama ile beslenenlere göre daha yüksek seyrettiği araştırmalarda bildirilmiştir:

Schneider [#5] anne sütü ile beslenenlerde %12 mg üzerinde bilirübin seyrinin %13 oranında görülmesine karşın, mama ile beslenenlerde bu oranın %4 olduğunu bildirmiştir.

Khur ve Paneth serum bilirübin konsantrasyonunun anne sütü azaltılması ve su miktarının artırılması ile bağlantılı olduğunu gözlemişlerdir. Adam's ve arkadaşları %12 mg üzerindeki hiperbilirübineminin anne sütü ile beslenenlerde %23, mama ile beslenenlerde ise %8 civarında görüldüğüne dikkat çekmişlerdir [#6].

Bu gibi gözlemler doğal olarak anne sütünün sarılığa neden olduğu düşüncesini doğurmuştur. Böylece gerek batı litaratürüne ve gerekse bizim litaratürümüze "ANNE SÜTÜNE BAĞLI SARILIK" tanımlamasını yerleştirmiştir [#3], [#4], [#6], [#7], [#8]. Uzun ve yüksek seyreden hiperbilirübinemi durumunda sensoriyel işitme bozukluğu, chorea athetosis ve asimetrik spastisite gibi kernikterusla sonuçlanabilecek bir durumda pratik uygulama içerisindeki hekimlerin anne sütünü kesmesi kaçınılmazdır. Böyle olmasa bile uzayan sarılık nedeni ile bebeğin hastaneye yatırılışı, birkaç gün anne sütünün kesilişi, fototerapi gibi uygulamalar anneyi üzüp yormakta, sütünün çocuğuna zarar verdiği düşüncesini doğurmakta ve sütün kendiliğinden kesilmesiyle sonuçlanmaktadır.

Nasıl oluyor da anne karnındaki çocuğun gebelik haftasına göre terkip değiştiren, yenidoğanın her türlü eksiğine ve gereksinmesine göre (enfeksiyon, sindirim, büyüme) hazırlanan anne sütü yeni doğana zararlı hale gelebiliyor. Özellikle yıllar içersinde yenidoğan sarılıklarının seyrine dikkat edersek anne sütüne bağlı sarılık başlığı yerine Can'ın [#9] ifade ettiği "NEDENİ BİLİNEMEYEN HİPERBİLİRÜBİNEMİ" başlığının kullanılması daha doğru olacaktır.

Sorunun mültifaktöriyel olduğu düşüncesi ile " SARI ALARM " başlığı altında konunun diğer bilim dallarına açılması, nedenlerin ve yapılması gerekenlerin birlikte tartılışılması gereğine inanmaktayım.

Anne sütüne bağlı sarılık tanımlaması 1963'den beri konuşulmaktadır. Anne sütünde Pregnane-3 (Alfa), 20 (Beta) diol'un hepatik glucuronyl transferase'ı inhibe ettiği üzerinde durulmuş ve daha sonraları ispat edilmemiş olmasına rağmen, nedeni belirlenemeyen sarılıklarda anne sütünün 1-2 gün süre ile kesilmesi uygulamaya girmiş ve halen uygulanmaktadır. Sarılığın seyri ve yıllar içerisinde artan şiddeti konuyu genetik sebeplerden de uzaklaştırmaktadır [#10], [#11].

Anne sütüne bağlı sarılık düşünülen olgularda kanda karboksihemoglobin, karbonmonoksit eskresyonunun mama ile beslenenlerden farklı olmayışı hemoliz faktörünü ekarte etmektedir [#6]. Bu gözlemler daha çok dış faktörlerdeki değişkenliği işaret etmektedir. Metabolik faktörler üzerinde oldukça fazla gözlem vardır.

Lipid Metabolizması

Sarılık gösteren yenidoğanların anne sütünde yağ asitlerinin arttığına dair pek çok gözlem vardır:

Bevan ve Holton [#12] anne sütündeki trigliseritlerden açığa çıkan yağ asitlerinin bilirübin konjugasyonunu inhibe ettiğini deneysel çalışmalarda göstermişlerdir. Benzeri çalışmalarda da sarılıklı bebeklerin anne sütünde non-esterifiye yağ asitlerinin arttığı, glucuronyl transferase enzimini %79-100 inhibe ettiği gözlenmiştir. Bu sütlerde yağ asitlerinin on misli fazla olduğu ve aynı zamanda lipase aktivitesinde de fazlalık gözlenmiştir [#6].

Poland ve ark. [#13] 10 mg üzerinde hiperbilirübinemisi olan çocukların anne sütünün UDPGT aktivitesini inhibe ettiği gözlemiştir. Bu sütlerde palmitik ve oleik asit anlamlı yüksek, lipase aktivitesi de yüksek bulunmuştur. Yüksek lipase aktivitesinin trigiliseritlerin daha ince barsağa gelmeden hidrolizine neden olduğu düşünülmektedir.

Foliot ve ark. [#14] sarılıklı çocukların dondurularak sakladıkları anne sütünü çözdükten hemen sonra incelediklerinde inhibitör etki gözlememelerine karşın, -4°C de 96 saat tuttuktan sonra UDPGT aktivitesini %80.3, sitoplazmik Z protein BSP bağlantısını %82.1 oranında inhibe ettiğini gözlediler. Y protein bağlantısına etki tesbit edilmemiştir. İnhibitör sütlerde Z protein bağlantı inhibisyonunu muhtelif yağ asitleri ile incelediklerinde oleik asitte %60, linoleik asitte %40, linolenik asitte %30, stearik asitte %24, araşidonik asitte %18, palmitik asitte %12, miristik asitte %1, laurik asitte %0.4 olduğu görülmüştür. Yenidoğanda eksik olan safra tuzları nedeni ile yağ asitlerinin portal kana geçerek Z protein bağlanma noktalarını doldurduğu düşünülmektedir.

Anne Sütündeki Lipidler

Matür sütteki enerjinin %50'si lipidlerden gelir. Yağ asitlerinin %98-99'u trigliserit halindedir. Minimal bir kısmı %0.7 fosfolipid ve %0.5'i kolesteroldür. Kolostrumda lipid konsantrasyonu 5 gr/dl iken matür sütte 2 gr/dl'dir. Anne sütündeki yağ asitlerinin %29'u şilomikronlar tarzında diyetten, %59'u düşük dansiteli lipoproteinler olarak karaciğerden ve albumin kompleksi olarak yağ dokusundan gelir. %10-12'si ise meme dokusunda glukozdan yapılır [#15], [#16], [#17]. Hücreler enerjiyi yağ asitlerinin oksidasyonundan sağlar. Vücuttaki yağ diyetten ve depo yağlarından gelir endüstriyel ülkelerde günlük enerjinin %40'ı diyetteki gliserolden gelir ki %30'u geçmemelidir. Hayvan ve bitkilerdeki gliserol ve yağ asitlerinin çoğu ansatüre yağ asitleridir. Gebelik sırasında alınan kalorinin yarısı yağa çevrilerek sırt ve kalçada toplanır. Gebeliğin ilk 20 haftasında metabolik hızda pek farklılık olmamasına karşın yağ depolanması gebeliğin 1. yarısında olur, 30. haftada ise tepe noktadadır. Gebelikte aşağı yukarı 4kg yağ birikir. Doğaldır ki anne sütünün lipid kompozisyonu annenin diyetiyle ilgili olacaktır.

Araştırıcılar bazı etnik farklılıkları işaret etmişlerdir. Bu farklılık diyetten kaynaklanmaktadır. Anne depolarındaki yağ, beslenmede kullanılan yağa (tereyağı, margarin, zeytinyağı) bağlıdır. Batı ülkelerindeki et ve sebze türü beslenmede anne sütündeki poliansatüre yağ asitleri (PUFA) trans konfigürasyondadır. Trans yağ asitleri kısmen margarinlerden ve kısmen bitkisel yağlardan gelir. Anne sütünde artmış trans PUFA'nın uzun zincirli poliansatüre yağ asitleri (LCPUFA) ile interfere ettiği kabul edilmektedir (18-20). Kolostrumda major LCPUFA araşidonik asit (AA) ve dekoza hekzaenoik asit (DHA)'tir. Fosfolipidlerde yüksek oranda bulunurlar. Kolostrumda da total lipidlerden 10-15 misli fazla olup, 3 ay içersinde giderek azalırlar. Araşidonik asit linoleik asitten (LA) kolayca elde edilir. Dekozahekzaenoik asit (DHA) ise linoleik asitten seri işlemler sonucunda elde edilir. Linoleik asitten eksik beslenmede gerek sirkülasyonda gerekse hücre membranında AA ve DHA azalır. Bu yağ asitleri membran stabilitesi için gereklidirler. Fosfolipidler hücre membranı için önemlidir. Eritrosit membran devamlılığı ve bikonkav şeklinin sağlanmasında fosfatidilkolinin rolü büyüktür. Araşidonik asit ve fosfolipidler hücre membranında bulunur fakat depo yağlarında bulunmaz [#18], [#21], [#22].

Beslenme türünün etkisi etnik farklılıkları açıklar. Et ve sebze ağırlıklı beslenen batı kadınlarının anne sütünde trans yağ asitleri hakimdir. Linoleik asit her ne kadar sığır eti, süt, soya ve yeşil yapraklı bitkilerde bulunursa da bu toplumlarda margarin ve hazır yiyecek tüketiminin fazla oluşu bu sonucu doğurur. Akdeniz tipi beslenmede ise buna zeytinyağı tüketimi eklenir. Oleik asit prostanoid prekürsörlerine (AA, EPA) dönüşmez.

Ayrıca oleik asitin UDPGT aktivitesini de inhibe ettiği bilinmektedir [#13]. Yüksek karbonhidratla beslenen Afrika'lı zencilerde ise anne sütünün yağ asitleri 16 karbon atomundan azdır [#23].

Koletzko ve ark. [#24] Afrika kadınlarında Almanlar'a göre sütteki yağ asitlerinin 1/5'ten daha az olduğunu tespit etmişlerdir. Amerikan kadınlarında ise Almanlar'a göre 1.6 misli daha fazladır. Buna karşın Almanlar'da linoleik asit %10.76 olmasına karşın Amerikalılar'da çok az tespit edilmiştir. Total yağ asitlerinin diyetteki oranı Amerika ve İngiltere'de %6, Almanya'da %4 olarak bulunmuştur. İneklerin midesindeki mikrobiyal yağ hidrojenasyonunu dikkate alarak bu ülkelerdeki süt tüketimi de değerlendirilmelidir [#20].

Vejeteryanlarda ise 2.5 misli PUFA bulunmasına karşın DHA yarıdan azdır. Deniz ürünü ağırlıklı beslenmede ise doğal olarak eikozapentaenoik asit (EPA) ve DHA fazla bulunmaktadır. Görülüyor ki sütteki yağ anne beslenmesi ile yakından ilgilidir. Beslenme bozukluğu olan ülkelerde sütteki yağ oranı 10gr/l'dır, gelişmekte olan ülkelerde 23-41gr/l, gelişmiş ülkelerde ise 32-35gr/l'dir. Anne sütündeki linoleik asitin %30'u diyetten, %70'i depolardan gelir. Matür yeni doğanda linoleik ve linolenik asitin LCPUFA'ya çevrilebilmesi doğumdan birkaç hafta sonra olur. Öyleyse başlangıçta LCPUFA yeni doğan için esansiyeldir. Görülüyor ki annenin gebelik öncesi beslenmesi depo yağlarının özelliği ve sonraki beslenmesi bu açıdan önemlidir [#15], [#17], [#25], [#26], [#27], [#28], [#29].

Thomsonve Smith [#30], meme dokusunda fatty acids synthetase ve human thioesterase enzimleri ile genelde orta zincirli C 10-12-14 yağ asitleri, az miktarda C 4-6-8 yağ asitleri yapılır. Her ne kadar sütte C 4-14 yağ asidi yapımı varsa da LCPUFA hakimdir ve endojen kaynaklıdır.

Görülüyor ki beslenme özelliklerinin depo yağları ve sütteki yağ miktarına etkisi yanı sıra yapısal özelliklerine de etkisi vardır. Bu durum LCPUFA ve fosfolipidlerle eritrosit membran bütünlüğünün korunmasında önem taşır. Bunun yanı sıra yağ asitlerindeki artış UDPGT inhibisyonu ve Z protein bağlantısı ile bilirübin metabolizmasına ters etki yapacaktır.

Bunun dışında genç annelerin bazı uygulamalarını da dikkate almak gerekir. Kişisel gözlemlerime göre toplumda diyet yapmak moda haline gelmiştir. Özellikle planlı gebeliklerde genç anne adayı gebelik öncesi sıkı bir diyete girerek gebelikte alacağı kiloları kompanse etmeye çalışmaktadır. Bu anneler gebelikte normalin bir hayli üzerinde kilo alırlar. Muhtemelen gebelik öncesi bir çeşit tehdide uğrayan organizma, gebelikte alınan kalorinin büyük bir kısmını yağa çevirip depolamaktadır. Aşırı kilo artışı nedeni ile bu defa hekim tarafından diyet önerilmektedir. Fakat görülen odur ki bu diyette de karbonhidrat kısıntısı yapılmaktadır. Böylece total kalorinin %45-60'ı civarında olması gereken karbonhidrat alınımında denge bozulmaktadır. Gebelikte diyetisyen takibi üzerinde durulması gereken bir konudur.

Gebelikte Glukoz Metabolizması

Sağlıklı gebelikte meydana gelen değişikliklerin iyi bilinmesi patolojinin önlenmesi açısından büyük önem taşır. Bu nedenle Boden'in [#26] enerji metabolizması ile derlemiş olduğu bilgileri aktarmakta yarar görüyorum. Gebelikte total enerji ihtiyacı 83.000 Kcal'dir. Normal bir gebe 13kg alır. Uterus ağırlığı 6 kg, vücut suyu 3 kg, yağ birikimi 4 kg'dır. Yağ sentezi için gerekli enerji 40.000 kaloridir. Bazal metabolizma hızı 31.000 Kcal'dir. İlk 20 haftada bazal metabolik hızda değişiklik olmaz, 2. yarıda günde 400Kcal artar. Daha önce de değinildiği gibi yağ depolanması gebeliğin 1. yarısında olur. Dolayısıyla metabolik değişikler tartışılırken gebeliğin 1. yarısı (1-20 hafta) ve 2. yarısı (21-40 hafta) ayrı tartışılmalıdır.

Gebeliğin 1. döneminde dışarıdan verilen glukoza insülin cevabı yüksektir. Catalono ve ark. 12-14 gebelik haftasında LV verilen glukoza insülin cevabında %120 artış gözlediler. Erken gebelikteki insülin artışı östrojen artışına bağlanmaktadır. Glukoz tolerans normal veya hafifçe artmıştır. Periferik adalelerin ve bazal hepatik glukoz yapımı normaldir. Erken gebelikte insülin artışı, lipojenik substans ve doku insülin sensivitesinin artışı lipogenezis ve depolanmaya neden olur. Bu durum 2. yarıda fetal plasental ünitenin enerji gereksinimini karşılamaya yöneliktir. 1. dönemde kortizol, östrojen ve progestin yağ akümülasyonunu stimüle eder. Özellikle kortizol seviyesinin artışı lipogenezisi arttırır. Özetlenirse:

• Glukoza cevap olarak insülin artar.

• Periferik insülin hassasiyeti normal veya hafif artmıştır.

• Glukoz tolerans ve yağ akümülasyonu artmıştır.

Gebeliğin II. Döneminde Enerji Metabolizması:

Bu dönem fetüsün büyüme hızının arttığı dönemdir. HPL ve östrojen gibi diabetojenik hormonlar artar. İnsüline rezistans oluşur. Catalono ve ark. III. trimestrede periferik insülin sensitivitesinin erken gebeliğe göre %50 azaldığını gösterdiler. İnsülin seviyesi yükselmiş olmasına karşın bazal glukoz atılımı %30 artar. Bu durum insülin rezistansının ifadesidir. III. Trimestrede insülin düzeyi 3 misli artmasına karşın periferik insülin sensitivitesi normalin 1/3 ü kadar azalır.

Geç gebelik dönemi aynı zamanda " accelerated starvation " dönemidir. Fetüs anneden devamlı olarak gıda maddesi çeker. Bu durum karbonhidrat utilizasyon hakimiyetini yağ utilizasyonuna çevirir. Gebe olmayanlarda yemekten 6 saat sonra karaciğer 2.2 mg/kg/dk. hızla glikojenden glikoz yapar ve bunun %60'ı santral sinir sistemi tarafından kullanılır. III: trimestrede glukoz fetüs tarafından 6 mg/kg/dk. olarak alınır. Bunu karşılıyabilmek için maternal hepatik glukoz yapımı %14-30 artış gösterir. Fetüs glukoz yanı sıra aminoasit de çeker. Annenin amino asit düzeyi azalır. Bu durum aminoasitlerden glukoneogenezisi sınırladığı için yağların yıkımı ile glukoneogenezis sağlanır. Kanda yağ asitlerinin artışı glukozu santral sinir sistemi ve fetüs için saklar. Gebelikte karbonhidrat metabolizmasının yağ metablizmasına yönlenmesi 14-18 saatte başlar. Buna hızlandırılmış açlık denir. Karbonhidrat utilizasyonunun yağ utilizasyonuna dönmesi hormonlarla kontrol edilir. HPL III. trimestrede artan güçlü bir lipolitiktir.

Geç gebelikteki plazma glukoz ve alanin (Önemli glukoneojenik aminoasit) konsantrasyonunun azalmış olması, buna karşın plazma serbest yağ asidi ve keton cisimleri konsantrasyonunun artması (lipozisis ve yağ oksidasyon ürünleri) hızlandırılmış açlık durumunun ifadesidir. Özetlenirse geç gebelikte:

• Fetal büyüme hızlıdır,

• Gıda ihtiyacı fazladır,

• Karbonhidarat utilizasyonu yağ utilizasyonuna dönmüştür,

• İnsülin rezistansı artmıştır,

• Lipolitik hormonlar artmıştır.

Kanda düşük glukoz seviyelerinde yağ asitleri artınca serum albüminine bağlanır. Her protein monomeri 10 yağ asidi bağlar. Yağ asitleri albüminden ayrılarak hücre içersine girer ve enerji için kullanılırlar. Yağ asitlerinin hepatik glucuronyl transferase'ı inhibe ettiği bilinmektedir.

Bilirübin metabolizmasında uridine diphosphate glucose (UDPG)'un uridine diphosphate glucuronic acid (UDPGA)'e dehidrojenasyonu UDPG dehyrogenase enzimi matürasyonuna bağlıdır ki bu enzim yenidoğanda yetersizdir. Bu sistem dolaşımdan ve yenidoğanın depolarından gelecek glukoza bağlıdır. Glikojen depolarının yetersizliği ve sarfı sonucu gelişecek hipoglisemi bu açıdan önem taşımaktadır. Hipogliseminin aynı zamanda hemoksijenaz aktivitesini arttırarak bilirübin konsantrasyonunun artışına neden olduğu hatırlanmalıdır.

Bu bilgilerin ışığında travay seyri dikkate alınacak olursa önemsenmesi gereken noktalar vardır. Bir ilk doğum 12-24 saat sürebilir. Doğum sırasında her an sezeryan olasılığı nedeni ve epidural anestezide bulantı ve kusma olabileceği düşünülerek genelde beslenme ve su kısıntısı uygulanmaktadır. Sezeryan sonrasında da hafif yiyecekler verilir veya anne parenteral beslenir. Doğum anne ve çocuk için büyük bir strestir. Gerek gebelikteki metabolizma özellikleri, gerekse stres sonucu artan katekolaminler nedeni ile doğumda ve sonraki saatlerde anne ve bebekte hipoglisemi beklenmesi gereken bir durumdur. Ayrıca laktasyonun başlıyabilmesi için glukoz gereksinimi de dikkate alındığında pratik uygulama sırasında glukoz metabolizmasının daha yakından değerlendirilmesinde fayda vardır.

Görüldüğü gibi genel olarak beslenme özellikleri yanı sıra gebelikteki beslenme, lipid ve karbonhidrat metabolizmasındaki özellikler yenidoğan sarılık sorununda rol oynamaktadır. Fakat 1990lı yıllarda görmeğe başladığımız klinik seyrin etyolojisini sadece metabolik değişikliklerle açıklamak yeterli değildir. Diğer etkenlerin de rol oynadığı açıktır.

Kaynaklar

[#1]. Comittee on fetus and newborn. Hospital stay for healty term newborns. Pediatrics 1995; 92: 788-90

[#2]. Hannam S, Donnel M, Rennie JM. Investagion of prolonged neonatal jaundice. Acta Paediatr 2000; 89: 694-7

[#3]. Maisels MJ. Recent advances in neonatal hyperbilirubinemia XXXVI. Türk Pediatri Kongresi 2000 Tebliğ Kitabı S: 96-9

[#4]. Scheidt PC, Mellits MDE, Hardy JB, Drage JS, Boggs TR. Toxicity to bilirubin in neonates: Infant development during first year in relation to maximum neonatal serum bilirubin concentration. J Pediatr 1977; 91: 292-7

[#5]. Schneider AS. Breast milk jaundice in the newborn. JAMA 1986; 255: 3270-4

[#6]. Gartner LM,Lee KS. Jaundice in the breastfed infant. Clin Perinatol 1999; 26: 431-45

[#7]. Seidman DS, Stevenson DK, Ergaz Z, Gale R. Hospital readmission due to neonatal hyperbilirubinemia. Pediatrics 1995; 96: 727-9

[#8]. Seligman JV. Recent and changing concepts of hyperbilirubinemia and its management in the newborn. Pediatr Clin North Amer 1977; 24: 509

[#9]. Can G. Nedeni bilinemeyen hiperbilirübinemilere yaklaşım XXXVI. Türk Pediatri Kongresi 2000 Tebliğ Kitabı S: 100-2

[#10]. Iolascon A, Faienza MF, Perrotta S, Meloni GF, RuggiuG. Gilbert's syndrom and jaundice in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficient neonates. Haematologia 1999; 84: 99-102

[#11]. Jalili F, Garza C, Huang CTL, NicholsBL. Free faty acids in the development of breast milk jaundice. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1985; 4: 435-40

[#12]. Bevan BR, Holton JB. Inhibition of bilirubin conjugation in rat liver slices by free fatty acids with relevance to the problem of breast milk jaundice. Clin Chim Acta 1972; 41: 101-7

[#13]. Poland RL, Schlultz GE, Garg G. Human milk lipase activity associated with breast milk jaundice. Pediatr Res 1980; 1328-31

[#14]. Foliot A, Ploussard JP, Housset E, Cristoforov B. Breast milk jaundice in vitro inhibition of rat liver bilirubine-uridine diphosphate glucuronyl transferase activity and Z protein-bromosulfophytalein binding by human breast milk. Pediatr Res 1976; 10: 594-8

[#15]. Agostoni C, Marangoni F, Gamboni A, Bernardo L, Riva AM. Long-chain polyunsaturated fatty acids in human milk. Acta Pediatr Suppl, 1999; 450: 68-71

[#16]. Ockner RK, Manning JA, Poppenhausen RB, Ho WKL. A binding protein for fatty acids in cytosol of intestinal mucosa myocardium and other tissues. Science 1972; 177: 56-8

[#17]. Palmero MR, Koletzko B, Kunz C, Jensen R. Nutritional and biochemical properties of human milk. Clin, Perinat 1999: 26: 335-7

[#18]. Harzer G, Haug M, Dieterich I, Gentner PR. Changing patterns of human milk lipids in the course of lactation and during the day. Am J Clin Nut 1983; 37: 612-3

[#19]. Harris WS, Connor WE, Lindsay F. Will dietary w3 fatty acids change the composition of human milk Am J Clin Nut. 1984; 40: 780-5

[#20]. Koletzko B. Trans fatty acids may impair biosynthesis of long-chain polyansaturates and growth in man. Acta Paediatr 1992; 47: 954-9

[#21]. Beusekom CM, Martini IA, Rutgers HM, Boersma R, Muskiet FAJ. A carbonhydrate-rich diet not only leads to incorparation of medium-chain fatty acids (6:0-14:0) in milk triglycerides but olsa in each milk phospholipids subclass. Am J Clin Nut 1990; 52: 326-34

[#22]. Carlson SE. Long-chain polyunsaturated fatty acids and development of human infants. Acta Pediatr Suppl 1999; 432: 72-7

[#23]. Boersma ER.Changes in fatty acid composition of body fat before and after birth in Tanzania: An international comperative study. Br Med J 1979; 1: 850-3

[#24]. Koletzko B, Mrotzek M, Eng B, Bremer HJ. Fatty acids composition of mature milk in Germany. Am J Clin Nut. 1998: 47: 954-9

[#25]. Boersma ER, Offringa PJ, Muskiet PJA, ChaseWM. Vitamin E lipid fractions and fatty acid composition of colostrum, transitional milk and mature milk: an international comperative study. Am J Clin Nut 1991; 53: 1197

[#26]. Boden G. Fuel metabolism in pregnancy and in gestational diabetes mellitus. Obstet Gynec, Clin North Am 1996; 23: 1-9

[#27]. Glatz JFC, Soffer EMF, Kutan MB. Fatty acid composition of serum cholesteryl esters and erytrocyte membranes as andicators of linoleic acid in man. Am J Clin Nut 1983; 37: 612-21

[#28]. Insull W, Hirsch J, James T, Ahren EH. The fatty acids of human milk. II. Alterations produced by manipulation of caloric balance and exchance dietary fats. J Biochem 1959; 72: 27

[#29]. Read WWC, Lutz TG, Tashjian A. Human milk lipids. Am J Clin Nut 1965; 17: 180-3

[#30]. Thompson BJ, Smith, S. Biosynthesis of fatty acids by lactating human breast epithelial cells: An evaluation of the contribution to the overall composition of human milk fat. Ped Res 1995; 19: 139-42.